Grundgerüst für neue Tuberkulose-Medikamente

Die Schwindsucht galt im 18. Jahrhundert als die schlimmste der damals bekannten Seuchen. Dank Fortschritten der Medizin sind die Todesf?lle durch die heute unter dem Namen Tuberkulose bekannte Lungenkrankheit deutlich zur¨¹ckgegangen. In den 1950er und 60er Jahren f¨¹hrten Bem¨¹hungen, die Krankheit auszurotten, zur Markteinf¨¹hrung einer ganzen Reihe neuer Medikamente.

Zur jetzigen Zeit sterben aber noch immer j?hrlich etwa 1,4 Millionen Menschen an Tuberkulose. Besonders gef?hrlich sind multiresistente Tuberkulose-Erreger, gegen die keines der g?ngigen Medikamente mehr n¨¹tzt (siehe Kasten). ?Seit etwa 50 Jahren ist lediglich ein neues Tuberkulose-Medikament auf den Markt gekommen, und auch das erst 2012?, sagt Karl-Heinz Altmann, Professor f¨¹r Pharmazeutische Biologie an der ETH Z¨¹rich. Dabei w?ren neue Wirkstoffe, welche auch die multiresistenten Erreger abt?ten k?nnen, dringend notwendig. Altmann und sein Team haben nun den Grundstein f¨¹r neue Tuberkulose-Medikamente gelegt, inspiriert von einem von Bakterien produzierten Wirkstoff namens Pyridomycin.

Neues Design f¨¹r bessere Wirkung

Pyridomycin hemmt das Wachstum des Tuberkulose-Erregers Mycobacterium tuberculosis, wird jedoch relativ schnell abgebaut und dadurch unwirksam. Angelehnt an die Struktur von Pyridomycin entwarfen Altmann und seine Forschungsgruppe ein Molek¨¹l, das gegen¨¹ber dem nat¨¹rlichen Wirkstoff einige Vorteile besitzt: Es ist stabiler und l?sst sich leichter k¨¹nstlich herstellen. Ausserdem kann es als Grundstruktur dienen, um weitere Abwandlungsprodukte des Wirkstoffs zu synthetisieren und zu testen. So k?nnten letztendlich Medikamente entwickelt werden, die effizient wirken und gut vertr?glich sind. Auch kann der jeweilige Wirkstoff immer wieder angepasst werden, um neu entwickelte Resistenzen der Tuberkulose-Erreger zu umgehen. Die Forschenden haben die Wirkstoff-Grundstruktur sowie die Methode ihrer Herstellung zum Patent angemeldet.

Mit dem Pyridomycin nahmen sich die Forschenden einen lange vergessenen Wirkstoff zum Vorbild: Bereits 1953 entdeckten japanische Wissenschaftler, dass diese Substanz das Wachstum des Tuberkulose-Erregers Mycobacterium tuberculosis hemmt. Der Stoff wurde aber jahrzehntelang nicht weiter untersucht. ?Man hielt das Tuberkuloseproblem wohl f¨¹r gel?st?, vermutet Altmann. Bei einer Literaturrecherche stiess er wieder auf den Wirkstoff und entschl¨¹sselte in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Stewart Cole, Professor f¨¹r mikrobielle Pathogenese an der EPFL, dessen Wirkweise: Pyridomycin legt eine wichtige Komponente des Zellstoffwechsels lahm, welche f¨¹r den Aufbau der Zellwand des Tuberkulose-Erregers essentiell ist. Zwar gibt es bereits ein Medikament namens Isoniazid, welches auf die gleiche Schwachstelle des Erregers abzielt, letzteres muss jedoch in den Tuberkulosebakterien zuerst in den eigentlichen Hemmstoff umgewandelt werden. Dagegen bindet Pyridomycin direkt an das Zielprotein und umgeht somit bestehende Resistenzen, die eine Aktivierung des Isoniazids verhindern. Das neue Wirkstoff-Grundger¨¹st erm?glicht eine grosse Vielfalt an Strukturen f¨¹r neue Medikamente gegen Tuberkulose.